PML (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia)

Maximilian Reindl studiował chemię i biochemię na LMU w Monachium, a od grudnia 2020 roku jest członkiem zespołu redakcyjnego Zapozna się dla Ciebie z tematyką medyczną, naukową i polityką zdrowotną, aby były zrozumiałe i zrozumiałe.

Więcej postów Maximilian Reindl Wszystkie treści są sprawdzane przez dziennikarzy medycznych.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) jest poważną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Jest to wynik infekcji wirusem JC. PML zwykle rozwija się u pacjentów z trwale silnie obniżoną odpornością – na przykład w kontekście AIDS lub z powodu niektórych leków. Przebieg choroby jest zwykle krytyczny. Tutaj możesz dowiedzieć się, co wiadomo o postępującej PWL i jakie metody leczenia są dostępne dla lekarzy.

Kody ICD dla tej choroby: Kody ICD to uznane na całym świecie kody diagnoz medycznych. Można je znaleźć np. w pismach lekarskich czy na zaświadczeniach o niezdolności do pracy. A81

Krótki przegląd

• Co to jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia? Poważna choroba ośrodkowego układu nerwowego; wywołane przez wirus Johna Cunninghama (wirus JC, JCV). W wielu przypadkach PML jest trudne.
• Przyczyny: Wirus JC uszkadza pewne komórki istoty białej mózgu (demielinizacja). JCV jest zwykle wynikiem choroby o ciężkim upośledzeniu odporności (zwłaszcza HIV/AIDS) lub leczenia lekami spowalniającymi układ odpornościowy – na przykład w przypadku przeszczepu narządu, stwardnienia rozsianego lub tym podobnych.
• Częstotliwość: choroba rzadka, częstotliwość zależy od przyczyny; Ryzyko zazwyczaj wzrasta wraz z uporczywie osłabionym lub stłumionym układem odpornościowym.
• Objawy: zmiany charakteru, zaburzenia widzenia, postępujący paraliż, ubytki pola widzenia, napady padaczkowe, nietrzymanie moczu, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia mowy, zaburzenia połykania, otępienie.
• Diagnoza: spin jądrowy (MRT), badanie wody nerwowej, wykrycie JCV (PCR lub przeciwciała)
• Leczenie: Obecnie brak leczenia przyczynowego; PML związana z AIDS jest leczona lekami przeciwretrowirusowymi (tzw. terapia HAART) w celu stabilizacji układu odpornościowego; w razie potrzeby przerwanie terapii immunosupresyjnej, w razie potrzeby dodatkowe leczenie płukania krwi (immunoadsorpcja, plazmafereza); obiecujące wydaje się leczenie eksperymentalne limfocytami T swoistymi dla wirusa (immunoterapia adaptacyjna).
• Rokowanie: W zależności od przyczyny; w HIV / AIDS często postępuje szybko i, jeśli nie jest leczone, śmiertelne w ciągu około sześciu miesięcy; po przezwyciężeniu choroby mogą pozostać uszkodzenia neurologiczne

Co to jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia?

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, w skrócie PML, jest poważną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. PML wywoływany jest przez wirus Johna Cunninghama (wirus JC, JCV), który należy do grupy szeroko rozpowszechnionych poliomawirusów. Chociaż jest ogólnie nieszkodliwy dla zdrowych ludzi, może rozprzestrzeniać się u osób poważnie osłabionych (np. u pacjentów z zaawansowaną infekcją HIV).

Wirusy JC szczególnie atakują wyspecjalizowane komórki mózgowe (oligodendrocyty). W efekcie struny nerwowe tracą swoją „osłonę”, tzw. osłonki mielinowe. To znacząco wpływa na przekazywanie sygnałów nerwowych. W rezultacie, w zależności od dotkniętego obszaru mózgu, zawodzą funkcje nerwowe, takie jak kontrola niektórych mięśni.

Częstotliwość PML

Ogólnie rzecz biorąc, PML jest rzadką chorobą. Częstość występowania w poszczególnych grupach pacjentów zależy od przyczyny. W przypadku AIDS, będącego wynikiem nieleczonego lub niewykrytego zakażenia wirusem HIV, około trzech do siedmiu procent pacjentów rozwija PML.

Na podstawie terapii immunosupresyjnej ryzyko PML wzrasta w szczególności wraz z czasem trwania terapii. Na szczególną uwagę zasługuje lek na stwardnienie rozsiane natalizumab. W około 4 na 1000 zabiegów rozwija się PML.

Co powoduje postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię?

Przyczyną PML są aktywne wirusy JC, które namnażają się w tkance mózgu i atakują tam określone komórki nerwowe. Zwykle dzieje się tak tylko u osób z wyraźnym niedoborem odporności.

Co to jest wirus JC?

Wirus Johna Cunninghama, poliomawirus, jest tak zwanym patogenem oportunistycznym: zwykle jest nieszkodliwy dla zdrowych ludzi, ponieważ układ odpornościowy może mu przeciwdziałać. Początkowa infekcja jest zwykle bezobjawowa.

Jednak wirus JC pozostaje w organizmie. Eksperci zakładają, że części szpiku kostnego i niektóre komórki nerwowe, prawdopodobnie również w nerkach, pozostają uśpione przez długi czas przed wystąpieniem PML. Jednak JCV może być (re-)aktywowany, namnażać się i rozprzestrzeniać poprzez terapię immunosupresyjną (immunosupresję) lub pewne niedobory odpornościowe.

Zakażenie wirusem JC

Eksperci szacują, że około 40-70 procent dorosłej populacji jest nosicielami wirusa JC wywołującego PML (informacje w literaturze znacznie się różnią). Zakażenie JCV prawdopodobnie występuje w dzieciństwie i okresie dojrzewania poprzez infekcję kropelkową lub infekcję wymazową. W rzadkich przypadkach przeszczep narządu może przenosić wirusa JC.

Jak powstaje PML?

Jeśli wirusy JC mogą się rozprzestrzeniać z powodu osłabionego układu odpornościowego, preferencyjnie atakują pewne komórki w mózgu, tak zwane oligodendrocyty.

Zaopatrują one, wspierają i chronią właściwe ścieżki przewodzenia komórek nerwowych, aksonów. W tym celu tworzą tak zwane osłonki mielinowe (osłonki mielinowe). Owijają się one wokół aksonów i działają jak izolacja elektryczna, umożliwiając prawidłowe przekazywanie sygnałów nerwowych.

Jeśli oligodendrocyty giną w wyniku infekcji JCV, w konsekwencji impulsy nerwowe nie docierają już do celu. W rezultacie istnieją poważne ograniczenia zdolności motorycznych i poznawczych.

Czynnik ryzyka zakażenia HIV

Większość pacjentów z PML cierpi na zaawansowaną infekcję HIV. Zwykle dzieje się tak, gdy infekcja pozostaje niewykryta lub nie jest leczona.

Ponieważ wirus HIV atakuje wyspecjalizowane komórki odpornościowe (limfocyty T / limfocyty T pomocnicze / komórki CD4 +), zdolność układu odpornościowego do samoobrony zmniejsza się jako całość. Tworzy to „lukę” w systemie obrony patogenów w ośrodkowym układzie nerwowym.

Jeśli infekcja postępuje, układ odpornościowy jest z czasem tak osłabiony, że mogą wybuchnąć niektóre choroby, takie jak PML. Następnie lekarze mówią o zakażeniu wirusem HIV w stadium 3 lub AIDS. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia jest zatem również jedną z chorób definiujących AIDS.

Więcej informacji na temat tła, przebiegu i leczenia zakażenia HIV oraz choroby AIDS można znaleźć tutaj.

Ryzyko dalszych chorób

Znacznie rzadziej niż zaawansowana infekcja HIV lub AIDS, inne choroby mogą sprzyjać PML. Podstawą jest również wyraźna słabość defensywna. Należą do nich złośliwe choroby układu krwiotwórczego i limfatycznego, takie jak rak krwi (białaczka) czy rak węzłów chłonnych. Nie bez znaczenia jest tu stosowana terapia.

Leki czynnik ryzyka

Istnieje szereg leków, które wpływają na układ odpornościowy, a tym samym osłabiają lub tłumią określone reakcje obronne (immunosupresja).

Efekt ten jest czasem pożądany – np. w chorobach autoimmunologicznych, w których układ odpornościowy jest skierowany przeciwko własnym komórkom organizmu, czy po przeszczepach narządów. W przypadku innych preparatów osłabienie układu odpornościowego jest istotnym skutkiem ubocznym. Tak jest na przykład w przypadku leków przeciwnowotworowych.

W szczególności, jeśli ten rodzaj immunosupresji utrzymuje się, wzrasta ryzyko rozprzestrzeniania się wirusa JC i powodowania PML. Leki, które lekarze wskazują jako związane z PML obejmują:

• Rytuksymab: przeciwciało terapeutyczne stosowane m.in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub przeciwko złośliwym chłoniakom (rak gruczołów limfatycznych)
• Brentuksymab vedotin: przeciwciało, które lekarze stosują przeciwko niektórym postaciom raka limfatycznego, na przykład
• Mykofenolan mofetylu: lek zapobiegający odrzuceniu narządu po przeszczepie narządu

Przede wszystkim jednak obejmuje preparaty do leczenia stwardnienia rozsianego.

Specjalny przypadek terapii stwardnienia rozsianego

W obrazie klinicznym stwardnienia rozsianego (MS) zwykle przydatne białe krwinki (leukocyty) są destrukcyjnie skierowane na własną zdrową tkankę organizmu etapami. W ten sposób uszkadzają komórki ośrodkowego układu nerwowego.

Aby temu zapobiec, opracowano m.in. przeciwciało natalizumab. Jest on stosowany w bardzo aktywnych rzutach SM i ma na celu złagodzenie nasilenia ostrych rzutów SM i spowolnienie postępu niepełnosprawności związanej z chorobą.

Natalizumab zapobiega migracji komórek odpornościowych do mózgu

Sam natalizumab jest tak zwanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest skierowane przeciwko określonym strukturom powierzchniowym (cząsteczkom adhezji) leukocytów.

W szczególności natalizumab blokuje tak zwane integryny alfa4 (VLA 4). W rezultacie leukocyty nie mogą już przekraczać bariery krew-mózg. Są one quasi „zablokowane” w mózgu – można skutecznie zapobiec niewłaściwie skierowanemu uszkodzeniu tkanki mózgowej związanemu ze stwardnieniem rozsianym.

Natalizumab ma szybki początek działania, jest zwykle podawany co cztery tygodnie i jest bardzo skuteczny i dobrze tolerowany. Typowe skutki uboczne to infekcje dróg moczowych, bóle głowy i stawów, nudności, a nawet lekkie infekcje górnych dróg oddechowych.

Długotrwały niedobór komórek odpornościowych w mózgu sprzyja PML

Pomimo obiecujących właściwości w terapii SM, leczenie natalizumabem ma również wadę:

Lekarze obserwują zwiększone ryzyko PML, szczególnie gdy natalizumab jest podawany przez dłuższy czas, przez ponad dwa lata. Eksperci zakładają, że zlokalizowanych tam patogenów nie można już odpowiednio zwalczać ze względu na długotrwałą zablokowanie drogi leukocytów do mózgu.

Pacjenci są jeszcze bardziej narażeni na rozwój PML, jeśli otrzymywali leki immunosupresyjne przed natalizumabem. Dlatego przed rozpoczęciem terapii lekarze zwracają szczególną uwagę na to, aby osoby dotknięte chorobą nie były osłabione przez układ odpornościowy.

Szacują również możliwe ryzyko PML przed leczeniem natalizumabem, zwykle przy użyciu testu na przeciwciała przeciwko JCV. Jeśli wynik jest pozytywny, pacjent jest uważany za nosiciela wirusa. Lekarze następnie zwykle przechodzą na inną terapię.

Nawet jeśli test wirusa JC jest negatywny, nadal istnieje ryzyko PML. Na przykład pacjenci mogą zarazić się wirusem JC podczas leczenia.

Inne leki na SM również są zagrożone

Natalizumab jest obecnie najczęściej kojarzonym lekiem z PML. Istnieją jednak inne leki, które lekarze zwykle stosują w leczeniu SM, które niosą ze sobą ryzyko PML:

• Fumaran dimetylu: środek przeciw nawracającemu SM, między innymi hamuje zapalne substancje przekaźnikowe, dokładny mechanizm działania wciąż nie jest wyjaśniony
• Fingolimod: stosowany również w bardzo aktywnych rzutach SM (jak natalizumab); zapobiega przedostawaniu się komórek odpornościowych (zwłaszcza limfocytów) do ośrodkowego układu nerwowego np. z węzłów chłonnych

Pomimo opisanych zależności, PML nie jest częstym skutkiem ubocznym terapii SM.

Więcej informacji na temat popularnych metod leczenia stwardnienia rozsianego można znaleźć tutaj.

Jak objawia się postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia?

Objawy PML zależą od tego, gdzie w ośrodkowym układzie nerwowym wirusy JC atakują komórki nerwowe i gdzie giną osłonki mielinowe. Ponieważ dotknięte nerwy nie mogą już przekazywać impulsów elektrycznych, ich rzeczywista funkcja zawodzi (np. kontrola mięśni, języka, wzroku, myślenia).

Typowe objawy postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii obejmują:

• Senność, szczególnie we wczesnych stadiach choroby
• Zmiana charakteru i charakteru
• Zaburzenia koordynacji ruchów (ataksja)
• Zaburzenia czucia (zaburzenia czucia, parestezje)
• Postępujące objawy paraliżu
• Porażenie połowiczne (niedowład połowiczy)
• Zaburzenia widzenia (np. jednostronna utrata pola widzenia, zwana hemianopią)
• Zaburzenia mowy (dyzartria)
• Zaburzenia połykania (dysfagia)
• Utrata zdolności mowy (zaburzenia mowy, afazja)
• bół głowy
• Napady (napady)
• Niemożność utrzymania

Zwłaszcza w początkowych stadiach objawy mogą przypominać objawy ataku stwardnienia rozsianego (w SM giną również osłonki rdzenia nerwu). Dlatego łatwo jest pomylić objawy PML obserwowane w przypadku SM. Jednak objawy PML zwykle szybko nasilają się i nasilają.

Badania i diagnoza

Podejrzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wynika z jednej strony z objawów (szybka postępująca utrata zdolności motorycznych i poznawczych). Z drugiej strony z istniejącego, wyraźnego niedoboru odporności (np. w przypadku zaawansowanego zakażenia HIV lub leczenia immunosupresyjnego).

Pierwsze ważne informacje lekarz otrzymuje, pytając o historię choroby pacjenta. Rozpoznaje również nasilenie objawów poprzez badanie fizykalne (zwłaszcza badanie neurologiczne).

Lekarz następnie zleca tomografię rezonansu magnetycznego ze środkiem kontrastowym (MRI ze środkiem kontrastowym, rezonans magnetyczny). Dzięki procedurze obrazowania lekarze mogą zwizualizować ewentualne zmiany w tkance (zmiany, ogniska demielinizacyjne/demielinizacyjne) w mózgu. W PML występuje zazwyczaj kilka takich zmian w różnych lokalizacjach (wieloogniskowych).

Po rezonansie magnetycznym następuje tak zwane badanie alkoholowe. Lekarze pobierają próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego („płyn nerwowy”, płyn) z okolicy kręgu lędźwiowego za pomocą specjalnej igły (nakłucie lędźwiowe). Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) następnie wyjaśnia, czy płyn mózgowo-rdzeniowy zawiera charakterystyczne ślady DNA wirusa JC.

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest niezbędnym środkiem badawczym w celu wyjaśnienia określonych infekcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

W razie potrzeby ilość wirusa określa się metodą qPCR (ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy) w celu oceny postępu PML. Po pozytywnym wyniku PCR z pasującym wynikiem w badaniu MRI, PML uznaje się za potwierdzoną diagnostycznie.

Lekarze następnie natychmiast rozpoczynają odpowiednią terapię, aby zapewnić pacjentom najlepszą możliwą opiekę i jak najlepiej ustabilizować ich ogólny stan zdrowia.

Leczenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

Obecnie nie ma standardowego leczenia przyczynowego postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Oznacza to, że obecnie nie ma (przetestowanych) terapii lekami, które mogłyby zapobiec namnażaniu się wirusa JC. Nie ma również szczepień ani ukierunkowanej profilaktyki przeciwko patogenowi wywołującemu PML.

W zależności od przyczyny, podejścia terapeutyczne wybrane przez lekarzy prowadzących leczenie różnią się zatem znacznie:

• u pacjentów z HIV: agresywna „wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa” (HAART)
• Jeśli system odpornościowy jest osłabiony przez leki: jak najszybciej przerwać immunosupresję, w razie potrzeby przemyć krew.
• eksperymentalne podejście do leczenia: immunoterapia adoptywna z limfocytami T swoistymi dla wirusa.

Leczenie PML u osób z HIV

Lekarze polegają na „wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej” (HAART, także cART dla „skojarzonej terapii antyretrowirusowej”) u pacjentów z HIV. W tym przypadku pacjenci otrzymują jednocześnie trzy lub więcej leków przeciw HIV, zwykle w dużych dawkach, w celu jak najlepszego zahamowania namnażania się wirusa HI w krótkim czasie.

Ma to spowolnić AIDS i ustabilizować liczbę komórek T-defense, aby jak najlepiej wzmocnić układ odpornościowy, zwłaszcza w krótkim okresie. To może wtedy idealnie zwalczać wirusy JC i zatrzymać PML.

Dla HAART dostępne są następujące grupy substancji czynnych, które wzajemnie się uzupełniają w swoim sposobie działania i są stosowane w różnych kombinacjach:

• Inhibitory odwrotnej transkryptazy: zakłócają replikację wirusa HI na poziomie molekularnym.
• Inhibitory integrazy: hamują enzym HIV, który pośredniczy we włączaniu DNA wirusa do DNA komórek ludzkich.
• Inhibitory proteazy: zakłócają produkcję białek wirusowych. Tak zwane „dopalacze” mogą spowolnić rozkład inhibitorów proteazy, aby działały dłużej.
• Inhibitory wejścia: zapobiegają przedostawaniu się wirusa HIV do komórki ludzkiej (rzadko stosowane przy pierwszej próbie terapii HIV).

Jeśli PML dotyka pacjentów z HIV, którzy już otrzymują terapię skojarzoną, lekarze dokonują przeglądu stosowanych preparatów. Optymalna skuteczność HAART zależy od wielu czynników – m.in. predyspozycji genetycznych, kombinacji składników aktywnych oraz istnienia ewentualnej oporności na leki HIV. Zmiana może poprawić stan odpornościowy, a tym samym prawdopodobnie odepchnąć PML.

Więcej o leczeniu HIV/AIDS i jego skutkach ubocznych przeczytasz w naszym specjalistycznym artykule „Zakażenie HIV i AIDS”.

PML z nadmierną reakcją zapalną (PML-IRIS)

HAART może w niektórych przypadkach powodować zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej (IRIS). W trakcie krótkotrwałej regeneracji układ odpornościowy generuje intensywną (układową) reakcję zapalną przeciwko patogenom oportunistycznym, takim jak wirus JC.

Jeśli masz PML, lekarze mówią również o PML-IRIS lub zapalnej PML. Stan poszkodowanych pogarsza się – wbrew rzeczywistym oczekiwaniom. W tkance mózgowej mogą powstawać dalsze urazy (zmiany) lub obrzęki.

Nadmierną reakcję immunologiczną lekarze starają się przeciwdziałać sterydami („kortyzonem”). Jednak obecnie nie ma wyraźnie zalecanej strategii terapeutycznej.

Leczenie PML u pacjentów z obniżoną odpornością

Lekarze natychmiast przerywają leczenie, jeśli PML rozwinie się w wyniku leczenia niedoboru odporności.W razie potrzeby przeprowadzane są również zabiegi płukania krwi, aby jak najszybciej usunąć składnik aktywny z organizmu.

Można również rozważyć podawanie substancji czynnych meflochiny i mirtazapiny. W badaniach laboratoryjnych oba leki wykazały pewną skuteczność przeciwwirusową przeciwko wirusowi JC – jednak stosowanie tej kombinacji składników aktywnych budzi kontrowersje.

Stan zdrowia pacjentów z PML jest ściśle monitorowany za pomocą ciągłego obrazowania (MRI). Niektórzy lekarze uważają powtórne nakłucie lędźwiowe, po którym następuje wykrycie patogenu PCR, jako dodatkową kontrolę kontrolną.

Eksperymentalne zabiegi przeszczepiania komórek T

Obiecującym eksperymentalnym podejściem do leczenia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii jest tak zwana immunoterapia adoptywna. Alternatywnie, eksperci mówią o terapii komórkami T specyficznymi dla wirusa. Limfocyty T, znane również jako limfocyty T, są rodzajem naturalnych komórek obronnych organizmu.

W immunoterapii adopcyjnej niedobór własnych komórek odpornościowych organizmu jest zastępowany podawaniem przetworzonych limfocytów T. Pochodzą one w większości od zdrowych dawców, ale w zależności od przypadku choroby można je również pobrać od samego pacjenta.

Zanim pacjent z PML otrzyma limfocyty T, są one wystawione na działanie patogenu w laboratorium. Limfocyty T mogą „dostosować się” do zarodka. Następnie, namnażany w kulturach komórkowych i podawany chorej osobie, w najlepszym przypadku układ odpornościowy może zwalczać infekcję wirusem JC w ukierunkowany i długotrwały sposób.

To eksperymentalne podejście może również powodować nadmierne reakcje obronne przeciwko wirusowi JC.

Szanse na wyleczenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

Ze względu na wiele przyczyn PML, szansy na wyzdrowienie nie można oszacować w sposób ogólny. Nieleczone rokowanie jest bardzo złe i kończy się śmiercią w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy. Nieleczeni pacjenci przeżywają dłużej niż trzy lata tylko w wyjątkowych przypadkach.

Jeśli chodzi o leczenie, im wcześniej lekarze zdiagnozują PML, tym większa szansa na wyleczenie. Na podstawie zebranych do tej pory danych szacuje się, że szanse na przeżycie wynoszą:

• do 50 procent PML związanych z HIV leczonych HAART
• do 70-80 procent w przypadku PML związanego z natalizumabem (po przerwaniu leczenia natalizumabem)

Istnieje kilka nowszych podejść terapeutycznych z indywidualnymi pozytywnymi kursami. Muszą one być jednak bardziej szczegółowo przeanalizowane w (dalszych) badaniach. Zasadniczo PML pozostaje niezwykle poważną chorobą. Osoby, które przeżyły, mogą również doświadczyć trwałych uszkodzeń neurologicznych.

Tagi.:  wskazówka dotycząca książki zdatność wartości laboratoryjne